“… La terapia della Malattia di Parkinson è sostanzialmente sostitutiva della carenza di dopamina cerebrale e prevede la definizione della migliore strategia farmacologica per sopperire alle necessità funzionali del singolo paziente.
La levodopa, assunta per bocca, passa nello stomaco arriva nell’intestino tenue dove viene assorbita, va poi nel sangue e dal sangue entra nel cervello, dove è trasformata in dopamina, il mediatore chimico carente nel Parkinson. La sua somministrazione ristabilisce un controllo dei movimenti vicino alla normalità.
I dopaminoagonisti costituiscono una vasta classe di molecole con diverse caratteristiche chimico-fisiche e con un importante elemento comune: grazie alla loro struttura molecolare (simile alla dopamina) sono in grado di stimolare direttamente i recettori dopaminergici.
Nelle fasi iniziali della malattia il paziente ha un beneficio sostanzialmente uniforme dal trattamento farmacologico. Le fluttuazioni motorie e le ipercinesie caratterizzano invece la cosiddetta “fase avanzata della malattia”.
Terapie complesse come quelle infusionali o la stimolazione cerebrale profonda sono indicate nella fase avanzata della malattia.
La levodopa viene metabolizzata in periferia da due enzimi, le dopa decarbossilasi (DDC) e le catecol-O-metiltransferasi (COMT). Le DDC vengono bloccate dalla carbidopa e dalla benserazide contenuti rispettivamente nel Sinemet e nel Madopar. Le COMT possono essere bloccate dal tolcapone e dall’entacapone per aumentarne la permanenza nel sangue e quindi l’efficacia nel tempo. Questi inibitori vengono usati quando appaiono le fluttuazioni motorie. Il tolcapone (Tasmar) è potenzialmente epatotossico e quindi va usato come seconda scelta in caso l’entacapone (Comtan) non sia efficace. Oggi è disponibile una formulazione farmacologica che contiene levodopa carbidopa ed entacapone (Stalevo).
Gli inibitori delle monoaminoossidasi di tipo B (MAOB) bloccano l’enzima che elimina la dopamina nel cervello. Questo enzima assume un ruolo prevalente nei malati di Parkinson anche per via della perdita delle MAO di tipo A. Il blocco di questo enzima fa si che l’eliminazione della dopamina si rallenti e ne aumenti la sua permanenza nella sinapsi. Gli inibitori delle MAOB in commercio sono la selegilina (Jumex) e la rasagilina (Azilect).
I dopaminoagonisti costituiscono una vasta classe di molecole con diverse caratteristiche chimico-fisiche e con un importante elemento comune: grazie alla loro struttura molecolare (simile alla dopamina) sono in grado di stimolare direttamente i recettori dopaminergici. A differenza di quanto avviene per la levodopa, precursore della dopamina, nel caso dei dopaminoagonisti l’azione farmacologica non dipende dall’intervento enzimatico della dopa-decarbossilasi intraneuronale ed è pertanto indipendente dalla degenerazione dei neuroni dopaminergici.
Ulteriori vantaggi dell’impiego dei dopaminoagonisti sono:
- minore incidenza di discinesie e fluttuazioni motorie a lungo termine
- assenza di competizione con gli amminoacidi circolanti per l’assorbimento e il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica
- specificità per i sottotipi recettoriali D2/D3
- formulazioni a lento rilascio e transdermiche che consentono un’azione più duratura del farmaco
L’insieme di tutti questi fattori determina una minore incidenza di complicanze motorie nell’ambito di terapie a lungo termine.
Inizialmente i farmaci dopaminoagonisti venivano utilizzati come aggiunta alla levodopa nel trattamento delle fluttuazioni motorie nelle fasi avanzate della patologia, ma da oltre 10 anni sono anche utilizzati come terapie iniziali nei pazienti parkinsoniani.
Un’altra caratteristica che differenzia i dopaminoagonisti dalla levodopa è la maggior emivita plasmatica, che equivale al tempo di permanenza del farmaco nel sangue. Infatti, la levodopa ha un’emivita di circa 1 ora e mezza, mentre i dopaminoagonisti hanno una emivita più lunga. Oggi, grazie a nuove formulazioni farmacologiche, i dopaminoagonisti possono garantire un’adeguata stimolazione dopaminergica anche per 24 ore consentendo una sola somministrazione giornaliera. Di recente, allo scopo di mantenere costante la stimolazione dopaminergica cerebrale, si è sviluppata una formulazione in cerotto ad assorbimento transdermico del dopamino agonista rotigotina.
I principali farmaci dopaminoagonisti disponibili nelle nostre farmacie sono:
- ropinirolo (Requip alle dosi di 0,25-0,50-1-2-5 mg e Requip RP 2, 4, 8 mg )
- pramipexolo (Mirapexin alle dosi di 0,18 e 0,7 mg e Mirapexin ER )
- rotigotina (Neupro cerotto alle dosi di 2, 4 , 6, 8 mg )
- apomorfina (Apofin fiale da 50 mg e Apofin stylo dose da 1 a 10 mg)
L’apomorfina è un potente agonista non selettivo del recettore della dopamina, i cui effetti sintomatologici dipendono dalla diretta stimolazione dei recettori striatali post-sinaptici D1 e D2. Il principio attivo fu inizialmente introdotto negli anni ’60 e poi successivamente accantonato a seguito del crescente impiego della levodopa.
A livello molecolare l’azione farmacologica dell’apomorfina dipende dalla sua struttura, simile a quella della dopamina grazie alla presenza dell’anello catecolico, che stimola i recettori dopaminergici D1 e D2. La contemporanea stimolazione delle due classi di recettori garantisce una completa attività antiparkinsoniana.
Il farmaco si assorbe rapidamente dopo somministrazione sottocutanea con rapida comparsa dell’azione farmacologica, che si verifica nell’arco di 5-15 minuti dalla somministrazione (Cmax 20 min), e breve emivita plasmatica (43 minuti).
Gestione della terapia farmacologica nelle diverse fasi della Malattia di Parkinson
Il farmaco sintomatico più efficace è la levodopa (Madopar o Sinemet) ma dopo anni di trattamento iniziano fluttuazioni dell’effetto motorio e compaiono dei movimenti anormali (discinesie) che rendono meno fruibile al paziente la fase “on” che risulta parallela alle concentrazioni plasmatiche di levodopa.
Le fluttuazioni motorie consistono nella comparsa di variazioni consistenti nella capacità motoria del paziente, che passa in modo più o meno repentino da una condizione definita “fase on” ad una altra definita “fase off”. Nella “fase on” il parkinsoniano è in grado di svolgere tutte le attività della vita quotidiana (vestirsi, mangiare, lavarsi, parlare, levarsi dal letto ecc.) nella “fase off” invece tutte queste abilità diventano difficoltose o impossibili e ricompaiono i sintomi della malattia (rigidità, acinesia, tremore), che erano assenti nella “fase on” (per una più diffusa illustrazione delle fluttuazioni motorie fare riferimento alla domanda: cosa sono le fluttuazioni motorie?).
Le discinesie sono movimenti involontari che si associano e si sovrappongono ai movimenti volontari, queste ipercinesie possono interessare tutti i distretti corporei (mano, braccio, piede, faccia, tronco etc.), in alcuni casi e all’inizio della loro comparsa sono limitati ad un arto di un solo lato, di modesta entità e non provocano causa di disabilità. Quando i movimenti involontari sono più intensi, bruschi, e generalizzati diventano causa di impedimento, limitando la capacità di muoversi del malato, e disturbando l’azione volontaria, quale ad esempio tutti gli atti necessari per l’alimentazione. Le ipercinesie compaiono durante la fase on e sono l’espressione dell’attività esagerata della levodopa (per una più completa comprensione delle ipercinesie vedi la domanda: cosa sono le ipercinesie?).
Le fluttuazioni motorie e le ipercinesie realizzano la cosiddetta “fase avanzata della malattia” che si può ritardare usando sempre la quantità minima di levodopa necessaria per una buona qualità di vita.
Vantaggi e svantaggi delle terapie antiparkinsoniane non-levodopa
Anticolinergici (Artane, Akineton, Disipal, Tremaril). Questi farmaci hanno per lo più un beneficio modesto, ma in alcuni casi anche consistente in particolare sul tremore. Pertanto vengono utilizzati spesso a sostegno della levodopa o dei dopamino agonisti. L’efficacia degli anticolinergici non è sempre evidente, si calcola che vi sia una buona risposta nel 20% dei malati. Controindicazioni assolute all’uso degli anticolinergici sono: il glaucoma ad angolo acuto, l’ipertrofia prostatica, perché entrambe queste condizioni possono aggravarsi, e per ultimo l’età avanzata (al di sopra di 70 anni) perché facilitano i disturbi della memoria. Inoltre bisogna ricordare che non ci sono studi controllati che confermano l’efficacia di questi farmaci e che una volta introdotti in terapia è piuttosto difficile sospenderli.
Amantadina (Mantadan). L’amantadina è un farmaco sviluppato inizialmente come antivirale per l’influenza, ma successivamente utilizzato nella Malattia di Parkinson per la sua azione su diversi neurotrasmettitori tra cui la dopamina, l’acetilcolina e il glutammato. Non esistono studi che ne provino l’efficacia sui sintomi motori. È particolarmente utile nel trattamento delle discinesie indotte dalla levodopa. Gli effetti collaterali specifici sono il gonfiore alle gambe e la comparsa di reticoli venosi sottocutanei.
Dopaminoagonisti. I dopaminoagonisti hanno nelle fasi iniziali di malattia, un’efficacia simile a quella della levodopa e numerosi studi hanno dimostrato che la terapia iniziale con dopamino agonisti è associata ad una minore incidenza di complicanze motorie (fluttuazioni motorie e discinesie) rispetto alla terapia iniziale con levodopa. Il dopaminoagonista quando usato da solo, in monoterapia, risulta efficace nell’80% dei malati per i primi due anni, nel 50% fino 3 anni, e solo nel 20% dopo 5 anni di trattamento.
La levodopa non perde il suo effetto nel tempo, ma la malattia progredisce e la terapia diventa sempre più complessa e deve anche considerare che nelle fase avanzate possono comparire sintomi aggiuntivi quali la mancanza di equilibrio, i piedi che si incollano a terra (freezing) i disturbi cognitivi che non sono responsivi al trattamento con levodopa.
In aggiunta alle compresse orali, la combinazione di levodopa e carbidopa può anche essere somministrata in una forma nota come Duodopa®.
Questa formulazione è innovativa perchè permette di somministrare la levodopa in modo continuo (viene chiamata “stimolazione dopaminergica continua”), direttamente a livello del duodeno, dove normalmente viene assorbita, attraverso una gastrostomia percutanea (PEG), cioè un piccolo foro, e un sondino collegato a una pompa. La nuova formulazione consiste in una soluzione gelificata, contenuta in una cartuccia da 100 cc, con un’elevata quantità di farmaco in un piccolo volume; la cartuccia viene inserita in un sistema di infusione portatile e maneggevole (una pompa) collegato alla PEG attraverso un sondino, che consente di erogare il farmaco in modo continuo. È possibile anche somministrare una quantità extra di farmaco, qualora comparissero dei blocchi motori.
È indicata per il trattamento dei pazienti con Malattia di Parkinson in stadio avanzato che rispondono ancora alla levodopa, ma nei quali le fluttuazioni motorie, cioè fasi di blocco alternate a fasi di movimenti involontari, sono non ulteriormente controllabili dalla terapia orale….”
Articolo a cura di Angelo Antonini e Pietro Cortelli – http://www.osservatorionazionaleparkinson.it
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